路易斯维尔大学学者解读诺奖:猛人PD

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2018-10-06

来源:徐鑫科学网博客作者徐鑫,系UniversityofLouisville研究人员公元1992年,潜流涌动的年头,猛人PD-1,被一个叫Honjo的日本人轻轻唤起。

1992年是一个不平凡的年头,但PD-1出生时,天上没有任何异兆。 PD-1似乎只是在细胞程序性死亡中打酱油的免疫球蛋白超家族成员之一,看起来只是一个垃圾股,因此只在一个叫EMBOJ的杂志上做了简单的介绍。 在PD-1出生时,P53已经名震江湖。 这个只比PD-1早发现13年的分子,由于在细胞周期调控、DNA损伤、癌症发生等领域的重要作用,吸引了无数追逐。 PD-1出生一年后的1993年,当PD-1的研究论文依然寥若晨星的时候,P53已被科学界的时代杂志Science评为明星分子。 多年后,P53研究节节攀升,如今相关研究论文已达到70000多篇。 比P53稍晚些的Ras也是含着金汤匙出生的。 这个癌蛋白最初作为癌症的病毒学说的一个证明而出现,后来又成为癌症治疗的分子靶标。

现在Ras相关论文50000多篇。

再晚些的HER2一出生就被Science报道,后来更是有无数的制药公司打它的主意,目前针对HER2的抗体药物是乳腺癌靶向治疗的标准之一。 甚至比PD-1出生还要晚些的BRCA1、BRCA2都似乎后来居上,迅速成为各大杂志抢夺的焦点。

这些基因由于在乳腺癌、卵巢癌的预判上的作用,成为乳腺癌早期检测的首选;以此为基础的基因公司,每年有几十亿的营业额,养活了上千名员工。

即使是同在细胞死亡领域的Bcl-2,从一开始惊才艳羡,注定成名。

PD-1出生的这一年,整个分子生物学领域都笼罩在细胞程序化死亡的阴影之下,大地上的巨人,唯有Bcl-2,冠盖满京华,而PD-1,斯人独憔悴。 恒星没有行星耀眼,那是因为它更加深远。 PD-1在对自己的安慰中,度过了漫长而寂寞的岁月。 二灿烂的烟火还需要夜空,科学发展史上常常有东成而西就。

PD-1也是如此。 地球东部Honjo发现PD-1后7年的1999,地球西部的LiepingChen见证了B7-H1的发现,这是一个对免疫反应发挥负调控作用的蛋白。

谁也没有想到,B7-H1和PD-1是天作之合。

2000年,Honjo实验室的GordonFreeman证实B7-H1与PD-1结合,负调控淋巴细胞的激活,而且,Freeman把B7-H1更名为PD-L1。 从此之后,LiepingChen和Freeman就各唱各的,我叫我的B7-H1,你唱你的PD-L1。

但在公众中,PD-L1叫的似乎更响,可能因为看到PD-L1,就能想到PD-1,就像看到居里夫人就想到居里一样。 窗户纸就这样捅破了,其实很简单:PD-1是一把T细胞活性的刹车,PD-L1就是踏在刹车上的那只脚。

2001年的时候,已经独立的Freeman又发现了第二只脚:PD-L2。

就在这一年,Honjo还发现了PD-1缺陷小鼠能造成自免疫性心肌扩张,进一步证实了PD-1在T细胞激活的负调控方面的作用。

这是一个搞出一个敲除鼠就能在Nature上灌水的美好时代,从此以后,这样的机会就一去不返了。

三肿瘤是人类的梦魇,叫醒梦中人的,有手术、化疗、放射性治疗和靶向治疗。

科研中的宠儿不见得是临床上的王者。

P53虽然有着众多的研究,但是很难在临床上作为一个靶向的分子。

Ras虽然是肿瘤中突变最多的基因之一,但是针对它的抑制剂从未成功过。 当然HER2、Bcl-2的抑制剂在临床上都取得了一定的成功。 但是这些都不是非常好的靶。

PD-1作为肿瘤治疗的分子靶标使以前所有的靶标黯然失色。 PD-1的三伯乐包括搞免疫的Honjo,Freeman和搞肿瘤的LiepingChen。

PD-1在肿瘤中的作用的功臣首推LiepingChen。

2003年起,LiepingChen就采用针对PD-L1抗体阻遏的方法来治疗癌症,并取得了实验上的成功,为临床奠定了坚实的基础。

在LiepingChen砍出破竹的第一刀之后,听到的就是PD-1抑制剂劈开肿瘤治疗的噼啪声了。 第一声巨响发生在2012年,PD-1发现的30年之后,德川家康说人生如负重远行,不可急躁,诚不我欺也。

这一年,发表在新英格兰医学杂志,临床医生眼中的圣杯一样的杂志上的两篇文章,发现PD-1抗体的效果很好。

有多好呢?非小细胞肺癌的反应率达到18%,黑色素瘤的反应率28%,肾癌的反应率27%。 接下来就响声不断,令人应接不暇了。 2013年到2015年,至少有7篇文章发表于新英格兰医学杂志。 如果上面的反应率不能说明问题的话,让我们看一个例子。

非小细胞肺癌是一种比较顽固的肿瘤,根据情况可能首先选择手术、化疗。

化疗中常用顺铂,顺铂不好用的话常采用多西他赛。 使用多西他赛的时候,基本上就是肿瘤晚期或转移时,也就是很棘手的时候了。

在这个时候,PD-1抑制剂同多西他赛相比,有哪些优势呢?在一项非小细胞肺癌临床研究中,采用多西他赛的组,总生存月中位数是6个月,采用PD-1抑制剂Nivolumab的则是个月;多西他赛组总生存率24%,Nivolumab组总生存率42%,采用Nivolumab病人死亡率降低41%;有人说PD-1抑制剂反应率低,比如这项研究中PD-1抑制剂反应率20%,但多西他赛反应率只有9%;而且,很重要的一点是同多西他赛55%的3到4级副作用相比,PD-1抑制剂的3到4级副作用率只有7%。 如果说科研文章是专家间的对话,专利批准就是有话语权者的宣言。

PD-1的抗体Nivolumab(商品名Opdivo)在2014年获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤,2015年又被进一步批准治疗非小细胞肺癌。

PD-1的另一个抗体Pembrolizumab(商品名Keytruda)也在2014年获得FDA批准治疗某些晚期的黑色素瘤患者。

四如果说科研文章是专家间的对话,专利批准就是有话语权者的宣言,媒体传播则是高调的扬声器,而网络,则常常是变奏的开始。

PD-1抗体目前只对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等有效,对霍奇金淋巴瘤表现出非常好的反应率,但还没有得到进一步的证实。 密云不雨,得到的可能是甘霖,也可能是暴风。